Брой 1/2023
Д-р. В. Мариноска, Проф. д-р Хр. Кожухаров, д.м.
Втора психиатрична клиника, УМБАЛ „Св. Марина“ – Варна
Абстракт:
Шизофренията е заболяване, при което терапевтичен таргет са не само симптомите на болестта, но и функционирането на страдащия, семейство и близки, а в глобален план – и нагласите на обществото. Засегнати са почти всички аспекти на психичната дейност на човека: възприятия, мислене, емоции, действена активност, внимание, памет със значимо нарушение на когнитивните функции и промени в поведението. Вероятно това психично разстройство съществува от дълбока древност и е част от историята на човечеството, за което съдим по достигнали до нас писмени източници. Как хората са лекували през различните епохи психичното заболяване? Защо някои от методите са получили признание, а после са били отхвърлени, а други почти 100 години след първото си приложение все още намират широка подкрепа сред психиатричната общност? Въпреки успехите на съвременната наука, медикаментозното лечение все още отправя предизвикателства в терапията на шизофренията.
Лечение на шизофрения до 1952 г.
От гледна точка на специалистите в областта на психичното здраве да лекуваш пациент с шизофрения е едно от най-големите предизвикателства. Това е заболяване, при което терапевтичен таргет са не само симптомите на болестта, но и функционирането на страдащия, семейство и близки, а в глобален план – и нагласите на обществото. Засегнати са почти всички аспекти на психичната дейност на човека: възприятия, мислене, емоции, действена активност, внимание, памет със значимо нарушение на когнитивните функции и промени в поведението. Началото често е подмолно и въпреки компетентната намеса при 25% от случаите още след първия епизод настъпва трайна инвалидизация поради настъпилите фундаментални характерни отклонения в някои или всички психични сфери. Шизофренията е ендогенна (непричинена от външни фактори) психоза, при която най-общо страдащият губи реален контакт с действителността и е с нарушени връзки с останалия свят, което е и причината за социалната му дезадаптация. По данни на епидемиологични проучвания около 1% от нас в различен период на живота си могат да заболеят, което е приблизително 80.106 от населението на Земята.
В обществото между психично болен и пациент с шизофрения често е поставян еквивалент. Когато говорим за психична болест по-често пред нас се явява образа на чудака, грубия, агресивен, говорещ странно страшни неща, затворен в себе си, с особен поглед, така си представяме болния от шизофрения. Вероятно това психично разстройство съществува от дълбока древност и е част от историята на човечеството, по което съдим за достигналите до нас трудове на Хипократ и Целзий още преди новата ера. Тогава на психично болните е била осигурявана среда, ограничена от дразнители, лишена от стресори обстановка, а част от лечението са били успокояващите бани – отношение, към което днешното общество на думи казва, че се стреми.
В Европа, в тъмните средни векове, вероятно резултат от незнанието и породено от съвременните за тогава догми, поведението на обществото към психично болните и по-специално към тези с груба промяна в поведението, е те да затворени в отдалечени, труднодостъпни райони като буквално са приковани с вериги към стените и леглата. Опитите за премахване на болестта от тези пациенти в онези времена са синоним на зверства, а не на даване на облекчение. Считаните за психично болни са били затваряни в приюти, заедно с престъпници, третирани като зверове. Преди малко повече от два века, не толкова драстично както преминалата наскоро Френска революция, Philipe Pinnel прави първите постъпки за промяна на отношението към настанените в тези болници-домове като през 1796 г. реално маха оковите от телата на част от настанените в парижката болница Salpêtrière. Десетки години по-късно това става практика и в други страни от Европа като отношението на обществото към психично болните слабо се променя, а основните лечебни мерки са ограничителните.
През 19в, изследвайки инвалидизиращото психично разстройство, редица учени оставят в трудовете си бележки, върху които следващите поколения надграждат познанията за болестта. През 1896 г. Kraepelin за първи път използва термина dementia praecox, обединявайки различни ендогенни психотични симптоми, а малко по-късно Bleuler я нарича с термина, с който я познаваме до днес. Десетки години психичните разстройства се изучават от невролози, невроанатоми, невропаталози, невропсихиатри, неврофизиолози, които по различен начин допринасят за откритията в болестта.
От 1927 г. австрийският лекар-неврофизиолог Manfred Sakel изучава въздействието на хипогликемията върху психичното състояние на психично болни, като смята, че предизвиканите от инсулин кома и конвулсии повлияват психозата. Ученият въвежда метода си през 1933 г. като споделя за подобрение при 88% от пациентите. Въпреки рисковете и страничните ефекти, процедурата намира широко приложение в психиaтричните среди и отстъпва след десетилетие с навлизането на електроконвулсивната терапия.
След Първата световна война унгарският невропатолог Ladislas Meduna установява свръхмерното разрастване на глия при пациенти с епилепсия за разлика от индивидите без мозъчно заболяване. Провежда подобни post mortem изследвания при пациенти с психоза и наблюдава обратния феномен – намалено количество на глия, при което заключава, че предизвикването разрастване на глия би могло да намали симптомите на болестта. Meduna провежда опити с животни, при което по химически път индуцира гърчове с алкалоиди – стрихнин, корамин, кафеин и бруцин. В последствие ги замества с маслен разтвор на камфор, приложен мускулно като от 1934 г. започва да прилага експерименталния си подход при пациенти с шизофрения. Малко по-късно замества бавнодействащия гърчогенен агент с интравенозания пентилентетразол, който предизвиква търсения ефект няколко минути след приложението му. Една година по-късно публикува първите си резултати с метразол/ кардиазол индуцирани гърчове при 110 случая като описва новия метод като успешен при половината пациенти. Отчита по-добро повлияване при болни, заболели преди по-малко от 12 месеца, отколкото при тези с дългогодишна давност на психозата, както и при такива с проява на кататоннни симптоми. Методът бързо намира приложение в лечението на пациенти с шизофрения и е признат като първото ефективно лечение на болестта.
През 1935 г. португалският професор по неврология Egas Moniz научава за ефекта на намаляване или изчезване на агресия, проявена от маймуни при отстраняване на част от челния дял на мозъка им. Предположенията му за потенциалния ефект при психично болни пациенти, проявяващи агресия бързо намират привърженици и през 1936 г. първата подобна операция – лоботомията е извършена от негов колега, неврохирург с прилагането на химически агенти. Скоро след започване на масовото приложение на интервенцията работещи в сферата на психичното здраве започват протести срещу лоботомията в смисъла на нехуманния й ефект и последствията за претърпелия процедурата и операцията е забранена в Португалия. В САЩ методът с известна модификация продължава да се прилага още две десетилетия, впоследствие изместен от други лечебни подходи. Все пак, за откритието си Egas Moniz получава Нобелова награда за физиология и медицина през 1949 г.
През 1938 г. италианските учени Ugo Cerletti и Lucio Bini използват електричество за предизвикване на конвулсии, което се оказва по-лесно приложимо в практиката и измества прилагането на химически агенти (инсулин, медразол), с което започва ерата на електроконвулсивната терапия (ЕКТ) за лечение на шизофрения и други психични разстройства. Наречена още електрошокова терапия, тя представлява разгръщане на тонично- клоничен гърч, предизвикан след стимулация с електрически ток. Процедурата се изпълнява като пациентът е поставен под обща упойка, медициран с миорелаксант, а стимулирането бива чрез унилатерално или билатерално прилагане на електроди. Механизмът на повлияване на психотичната продукция е неясен: данни от ЕЕГ показват промяна на активността в темпорален и фронтален кортекс, предполага се и промяна в дейността на хипоталамуса и мезолимбичната система. Прилагат се по три процедури седмично при оптимален общ брой 12.
При липса на отговор до шеста процедура, следващите не се провеждат. ЕКТ остава десетки години основен метод на лечение на шизофрения и други психични разстройства и постепенно отстъпва пред медикаментозното лечение. Нежеланите реакции са главоболие, преходна амнезия, възможни фрактури при прилагане на метода без миорелаксант. По една или друга причина, но вероятно най-вече поради незнание и неинформираност, в обществото се създават нагласи срещу психиатричната общност с обвиненията в нехуманно отношение към пациентите. Заедно с това напредъкът на психофарамакологията и ограниченията от липса на анестезиолози, необходими на екипа за провеждане на процедурата, правят метода постепенно да отстъпи в началото на 21 в.
Психотерапевтичните интервенции, в частност психодинамична терапия са основен подход в лечението на шизофрения.
Начало на медикаментозния подход в лечението на шизофренията
Както повечето велики открития, така и достигането до първия медикамент за лечение на шизофрения е спорно, бурно и случайно. В периода около Втората световна война анестезиологията започва да се развива като наука, търсеща начин да обезболи и намали шока около оперативната интервенция, а операторът-хирург много често е ангажиран и отговорен за това. Henri Laborit, френски хирург влиза в ролята на изследовател като защитава употребата на синтетични антихистамини вместо морфин, описвайки спокойното състояние на пациента преди операция както и ефекта за анестезията след прилагането на известния тогава като антихистамин прометазин. Споделя наблюденията си за стабилизиращия ефект на медикамента върху централната нервна система на химика от фармацевтичната компания Rhône-Poulenc Paul Charpentier, което води до синтезирането на множество потенциални експериментални молекули. Една от тях – хлориран промазин, известен по-късно като хлорпромазин, може да неутрализира ефекта на адреналина и да предизвика състояние на апатия или безразличие при опитите в лаборатория върху морски свинчета.
През 1952 г. Rhône-Poulenc брандира веществото хлорпромазин като Largactil (от англ. „large activity”) с индикации за повръщане, болка и гадене, a Laborit изказва предположението, че препаратът ще намери приложение за психиатрична употреба. Трима негови колеги-психиатри тестват медикамента при млад болен с маниен епизод с неочакван ефект, но откритието не набира популярност. Малко по-късно през същата година Jean Delay и Pierre Deniker прилагат медикамента при пациент с шизофрения и отбелязват значимото повлияване на възбудата и агресията, оповестявайки ефекта като ганглиоплегия, а препаратът наричат невролептик. През 1957 г. лекарственото средство е разрешено в страни от целия свят за лечение на шизофрения и започва масовото му приложение. Така хлорпромазин става първият медикамент от групата на невролептиците. В кратък период се наблюдава бум в генерирането на нови молекули от същия клас, с различна химична структура, но със сходно повлияване на симптомите на шизофрения. Някои от тях все още намират приложение поради доказаната си ефективност:
фенотиазини: хлорпромазин (хлоразин ампули-болнично лечение), флуфеназин (модитен депо-поддържащо лечение)
тиоксантени: зуклопентиксол (клопиксол – таблети, акуфейз – болнично лечение, депо- поддържащо лечение), флупентиксол (таблетеки, депо-поддържащо лечение, таблетки в комбинирания медикамент деанксит), хлорпротиксен (таблетки)
бутирофенони: халоперидол (таблетки, ампули – болнично лечение).
Ефектът, който предизвикват се нарича невролепсия и се изрзява в психомоторно забавяне, анксиолиза и афективно безразличие. Широкият рецепторен профил ги прави приложими при различни състояния в психиатричната практика, не само при лечението на шизофрения. Действието им се дължи на допаминолитично, адренолитично, холинолитично и хистаминолитично действие, проявено в различна степен при отделните представители със съответните странични ефекти, свързани с афинитета им към тези рецептори.
С антагонизма им спрямо постсинаптичните допаминови рецептори в мезолимбияния тракт се обяснява антипсихотичния ефект на невролептиците: повлияването на халюцинациите и налудностите. Заедно с това допаминовият антагонизъм в мезоинфудибуларния тракт води до хиперпролактинемия с гинекомастия, галакторея и менструални нарушения до аменорея, а в мезокортикалния – до емоционална изравненост и намаляване степента на бодърстване. Някои молекули, разработвани като невролептици, се оказват с афинитет предимно към допаминови рецептори в хипоталамуса и стомашно чревния тракт и съответно с изявен антиеметичн ефект, но със слаб антипсихотичен – тези медикаменти познаваме и прилагаме широко в практиката (метоклопрамид, домперидон).
Неврологичните нарушения, резултат от провежданото лечение също се дължат на механизма на действия на допаминовите антагонисти, но в мезостриаталния път. Тези нарушения могат да се наблюдават скоро след започване на лечението или да възникнат години след това, а някои от тях могат да са животозастрашаващи:
Остра дистония: проявява се като интермитентни или продължителни контракции на мускулите на езика, лицето, врата и гърба. Проявява се в първите 5 дни след приемане на антипсихотика и се дължи на остър D2 антагонизъм. Може да е животозастрашаващо състояние при спазъм на ларингеалната или фарингеалната (риск от задавяне) мускулатура. Повлиява се от антипаркинсонови лекарства.
Акатизия: изразява се в непоседливост, затруднение от страна на пациента да остане седнал или прав спокойно. Проявява в първата седмица след началото на терапията. Повлиява се чрез намаляване дозата на медикамента, прием на неселективни бета блокери (propranolol) или бензодиазепини. При неповлияване се предприема промяна в избора на основния медикамент.
Медикаментозен паркинсонизъм: брадикинезия, акинезия, нарушение в синкинезиите, масковидно лице, микрография и тремор. Съществува пряка корелация между антипсихотичния и паркинсоноподобния ефект на невролептиците. Повлиява се чрез намаляване на дозата или включването на антихолинергични лекарства (biperiden) или amantadine.
Късни дискинезии: неволеви, спастични движения на определени мускулни групи, най-често фациални, водещи до дистрес. Появяват се поне една година след започване на лечение. Повлияване е възможно след дълготраен прием на тиаприд, намаляване дозата на невролептика е удачна в някои случаи.
Невролептичен малигнен синдром: страничен ефект, който може да протече с летален изход. Засяга по-често мъже, няколко дена след започване на перорален или парентерален прием на невролептик. Наблюдава се количествено нарушение в съзнанието, мускулна ригидност, хипертемия, вегетативна дисрегулация и повишена креатинфосфокиназа в серума. Повлияването е чрез преустановяване приема на невролептици, включване на допаминови агонисти и симптоматично лечение.
Останалите ефекти на невролептиците подпомагат овладяването на психозата основно чрез седация, която често е нежелана в поддържащата фаза на лечението:
Симпатолитичният ефект се изразява с понижаване на артериалното налягане, но неприятни за пациентите и проблем за лекуващия лекар са проявите на ортостатична хипотония, поради алфа адренергичната блокада. Към този ефект се изработва толеранс след 2-4 месеца. При продължителен прием настъпват промени в ЕКГ, изразени с повишена честота на сърдечните съкращения, равна Т-вълна и депресия на ST сегмента. Удължаването на QT- и PR-интервалите е клинично важна промяна, свързана с риска от камерна аритмия.
Хистаминолитичният ефект, освен до седаци, води и до повишаване на телесното тегло.
Холинолитичният ефект се свързва с нежелани странични явления от страна на храносмилателния тракт – ксеростомия (риск от възникване на кариеси), констипация до илеус, на отделителната система – задръжка на урина, проблеми със зрението – нарушена акомодация с двойно виждане, повишаване на вътреочното налягане. При бързо титриране на дозата могат да бъдат наблюдавани когнитивни нарушения с обърканост до делир. Тези странични ефекти могат да отшумят след няколко седмици, но могат и да станат причина за отказ от продължаване на лечението.
Със синтезирането на хлорпромазина и започване на приложението му в практиката се появяват нови препятствия в терапията. Пациентите постигат ремисия, връщат се в семействата си, но болестта има обостряне, което налага промяна в провежданото лечение. Пациентите отричат болестта и не желаят прием на медикаменти, което налага търсенето на нови формули. С прилаганите невролептици е постигнат ефект върху психотичните симтоми, но страничните явления са непоносими и водят до отказ от прием на медикаментите, което отново налага търсенето на нови, подобрени молекули. Променят се обществените нагласи към пациентите с шизофрения и целта е не само повлияване на позитивните симптоми на психозата, но и на негативните.
Книгопис:
1. Апостолов Ж., Радева Т., Кожухаров Х., Кръстева С., Караджова Д., Шизофрения – кратък обзор, PRO MEDIC, 70-75, 2020
2. Апостолов Ж., Шизофренията – еволюционна перспектива, Българско списание за психиатрия 3 (4), 316-321, 2018
3. Апостолов Ж., Кожухаров Х., Шизофрения или Анти-NMDA-R енцефалит, Христо Кожухаров, GP News 18 (4), 37-38, 2017.
4. МКБ-10. Психични и поведенчески разстройства. БПА, София, 2008
5. Попов Г., Психопатология. Феноменология. Методология., ИК Стено- Варна, 2012
6. Радева Т., Кожухаров Х., Апостолов Ж., Караджова Д., Кръстева С., „Насоки при лечение на нарушенията на съня“, сп. Medicart 1/2018
7. Радева Т., Последици от COVID-19 пандемията за пациентите с шизофрения, Medinfo, бр. 11, 2021г
8. Радева Т., Групова психотерапия- кратък обзор, Психично здраве бр. 2 (5), 2021г.
9. Радева Т., Алекситимия- кратък обзор върху възгледите за поянтието, e-journal VFU- Психология, бр. 15/ 2021
10. Психиатрия. Учебник за студенти и специализиращи лекари под редакцията на проф. д-р Вихра Миланова, д.м.н., Медицина и Физкултура, София, 2013
11. Andreasen NC, Syptoms, signs and diagnosis of schizophrenia. Lancet, 1995
12. Ban T.A., Fifty Years Chlorpromazine: A Historical Perspective, Neuropsychiatric Disease and Treatment, 2007, 3 (4): 495–500
13. Geddes JR, Lawrie SM. Obstetric complications and schizophrenia: a meta- analysis, Br J Psychiat, 1995
14. Jones PB, Buckley PF, Shizophrenia, Elsevier, 2006
15. Kandel, E. R., In Search of Memory. The Emergence of a New Science of Mind. W. W. Norton & Co, 2007
16. Kendler KS, Diehl SR. Schizophrenia: genetics. Williams & Wilkins, 1995
17. Marcelis M, Takei N, van Os J. Urbanisation and risk for schizophrenia: does the effect operate before or around the time of illness onset? Psychol Med, 1999
18. Mortensen PB, Penderson CB, Westergaard T, et al. Effects of family history in place and season of birth on the risk of schizophrenia. New England J Med, 1999
19. O’Callaghan E, Sham PC, Takei N, Glover G, Murray RM. Schizophrenia after prenatal exposure to 1957 A2 influenza epidemic. Lancet 1991; 337(8752): 1248–50
20. Pedersen CB, Mortensen PB. Family history in place and season of birth as risk factors for schizophrenia in Denmark: a replication and reanalysis. Br J Psychat, 2001
21. Shepherd M, Watt D, Falloon I, et al, The natural history of schizophrenia: a five year follow up and prediction in a represenatative sample of schizophrenics. Psychol Med 1989
Адрес за кореспонденция:
Д-р В. Мариноска
УМБАЛ „Св. Марина“, Варна
бул. “Христо Смирненски” 1
9010, Варна
