Брой 9/2024
Доц. д-р В. Брощилова, д.м.
Въведение
Кожният микробиот, комплексна и взаимообвързана биологична популация, често претърпява количествени и качествени промени, обуславящи нарушено функциониране на епидермалната бариера, свързани с увеличена трансепидермална водна загуба и абнормен липиден метаболизъм, водещи до възникване на инфламаторни дерматози с хронично персистиращ или рецидивиращ ход1. В допълнение, микроорганизмите отделят патогенни токсини, ексфолиатин и други протеази, които деструктират корнеалния слой и компрометират защитната функция на епидермиса, подпомагайки проникването на микроорганизмите в кожното кръвообращение2. Тази инвазия активира молекулярни сигнали, които нарушават имунната регулация, създавайки хроничен инфламаторен отговор.
Дрождите от рода Malassezia стимулират дендритните клетки да отделят IL-12 иIL-23, диференцирайки Th17-зависимо възпаление, обуславящо ускорена кератиноцитна пролиферация с нарушена диференциация и активен синтез на плеяда от възпалителни медиатори като IL-17, IL-22, TNF-α, andIFN-α3. Така се създава предпоставка за хронифициране на инфламаторен отговор по третата основна ос на имунно-медиираното възпаление4. Фенотипно към този симптомо-комплекс принадлежат всички псориазиформени дерматози – от класическия псориазис, парапсориазиса, питириазис рубра пиларис и питириазис лихеноидес до по-бенигнено протичащите хронични възпалителни дерматози като себорейния дерматит.
Кожен микробиот при себореен дерматит
Себорейният дерматит е хронично-рецидивираща инфламаторна дерматоза, характеризираща се с еритемо-инфилтративни плаки с фина питиризиформена десквамация, предилекционно разположени в себорейните зони5. Патогенетичните характеристики на заболяването разкриват специфична генетична предиспозиция, обуславяща нарушен синтез и качество на себума при нарушена епидермална бариерна функция6. Съвременни молекулярно-генетични техники демонстрират полимикробна специфика в дисфункцията на кожния микробиот, обуславяща екологичен дисбаланс между бактериални и гъбични агенти. Установява се колонизация от дрожди от типа Malassezia, Mycococcus, Candida и филаментозни гъби в сравнение със здрави контроли. Увеличен е броят на бактериите от семействата Staphylococcus and Pseudomonas. Тези научни данни дават основание за въвеждане на Malassezia и Aspergillus като биомаркери при верифициране на диагнозата себореен дерматит7.
Malassezia spp
Malassezia spp играе важна роля в инициацията на хроничното възпаление при себореен дерматит. Установено е, че дрождите влияят дисбалансиращо върху вродения имунен отговор, разграждат липидите до ненаситени мастни киселини и активират Тoll- и лептин-съдържащи рецептори чрез активация на различни протеин кинази и нуклеарни фактори от активирани Т-лимфоцити8. Себумната продукция е хормонално зависима, основно от андрогенните нива. Това обуславя по-тежкото и хронично протичане на себорейния дерматит при мъже. Олеиновата киселина е основен инфламаторен тригер на заболяването, причинявайки по-изразена индивидуална реактивност към свободните мастни киселини и компрометирайки в по-голяма степен епидермалната бариера9. Malassezia spp секретират липази и фосфолипази, които увеличават продукцията на олеинова и арахидонова киселина като по този начин ускоряват епидермалния кератиноцитен синтез, нарушават функционалността на епидермалната бариера и повишават епидермалната пенетрация на индолови деривати като индол-3-формалдехидът, който свързвайки се с арил-хидрокарболовия рецептор тригерира IL-23- зависим имунен отговор10. Свръхпродукцията на Malassezia spp алкализира кожната бариера, създавайки благоприятни условия за адхезията на S.aureus върху кератиноцитите като по този начин способства формирането на патогенен биофилм от този бактерий11.
Бактериални промени в кожния микробиот при себореен дерматит
Наред с промените в дрождевия състав на кожния микробиот, в последните години научната общност доказа важното значение на бактериалните тригери в патогенезата на себореен дерматит. Хроничните форми на заболяването персистират благодарение на трайно нарушения бактериален фон12. Установява се повишение на количеството патогенни щамове на семейства Staphylococcus, Streptococcus, Pseudomonas и Acinetobacter за сметка на понижен Cutibacterium spp.. Тези промени обуславят нарушение в придобития имунен отговор в насока повишен синтез на инфламаторните медиатори – IL-1alpha / beta, IL-2 и IL-8. Това довежда до превалиране на Т-цитотоксичната роля на лимфоцити с повишаване на кератиноцитния синтез и епидермалната ексфолиация13.
Терапевтични подходи за балансиране на кожния микробиот при себореен дерматит
Конвенционалните анти-себорейни субстанции включват цинк-, селен-съдържащи продукти, имидазоли и редуктори (основно катран). Ефективността и безопасността на тези продукти е незадоволителна, особено при необходимостта от хронична употреба, която себорейният дерматит налага. Научният интерес в последните години насочи усилия към търсене на вещества с висок профил на безопасност и толерантност, осигуряващи максимална терапевтична ефективност. В този смисъл, растителни екстракти с анти-фунгално и антисептично действие, използвани имперично от традиционната медицина в различни региони на света, демонстрират най-голям потенциал за терапевтично повлияване. Широкомащабно изследване на наличните научни източници диференцира четири основни растителни екстракта с потенциална ефективност. Това са: Ziziphus joazeiro, Caesalpinia pyramidalis, Bumeliasartorium и Hymenea courbaril14.
Водни извлеци от кората и листата на тези растения демонстрират изразен антимикробен потенциал при агарно-дифузионни тестове15. Най-висока антифунгална активност срещу дерматофити и дрожди, статистически значима спрямо действието на конвенционален антимикотик като амфотерицин В, показва екстракт от кора на Ziziphus joazeiro. Нещо повече, тази субстанция е доказано ефективна при деградацията на бактериалните биофилми, демонстрирайки изразена способност за модифициране на микробиологичната резистентност. Тази биологична активност се осъществява на фона на изразена поносимост от експерименталните модели при липса на иритация и максимална степен на толерантност към активното вещество.
Фитохимичният анализ на екстракта от кора на Ziziphus joazeiro показва наличие на спектър от биологичноактивни субстанции – флобабенни танини, левкоантоцианиди, флаваноиди, флавонони, катехини, алкалоиди, стероиди и тритерпеноиди. Анализите на бактерицидната функция демонстрират статистически достоверен резултат, сравним с действието на стандартни антибиотици като гентамицин и норфлоксацин, срещу S.aureus и E.coli. Интересно е, че се установява синергично действие при успоредна употреба с конвенционалните антибиотици16.
Друга интересна особеност е установеният анксиолитичен ефект на екстракта от Ziziphusjoazeiro във връзка с въздействието му върху серотониновата секреция и GABA – обусловената неврална медиация16. Ето защо, освен антимикотичния и антибактериален ефект, субстанцията притежава доказани анксиолитични и антидепресивни свойства, особено важни при купирането на психо-емоционалния аспект на хронично протичащите инфламаторни дерматози.
Екстракт от Ziziphus joazeiro в лечението на себореен дерматит
В съвременния арсенал от локални средства за повлияване на себорейния дерматит съществува патентована формула от титрирани сапонини, извлечени от кората на бразилското растение Ziziphus joazeiro, известна под наименованието Dandrilys (GinGira Seborex Spray – Borola Ltd). Основните терапевтични ефекти на този продукт се изразяват в доказано ефективната антифунгална, антибактериална, антипруригинозна и анксиолитична активност. Ефективността на екстракта се осигурява от широкоспектърния антимикробен профил, способността за регулиране на имунния отговор и стабилността на субстанцията, която остава активна при широк рН спектър (pH 4-10) и е независимо от температурните влияния17.
Клиничните проучвания демонстрират статистически сигнификатна ефективност, изразяваща се с редукция на питириазиформената ексфолиация и пруритуса с 54% до 72 часа след употребата на продукта и с 83% на деветия ден след четвърта апликация на веществото. В този смисъл препоръката за употреба на топикалната формула е всеки трети до десети ден от лечението, след което поддържащо на всеки четвърти ден.
Профилът на безопасност на екстракта е висок. Не се установява мутагенност, цито- и фототоксичност. Нестатистически достоверен остава рискът от офталмологична иритация.
Заключение
Кожният микробиот поддържа оптимално ниво на регулация на вродения и адаптиран имунен отговор, осигурявайки най-благоприятна предпоставка за адекватно функциониране на епидермалната бариера. Дисфункцията на кожния микробиот се създава от дисбаланс в количеството и съотношението на различните негови фракции. Съществуват няколко ключови механизма на нарушена комуникация между микробните представители на кожния микробиот и техния гостоприемник. На първо място това е формирането на патогенен микробен биофилм, който създава антибиотична резистентост и обуславя инвазията на патогенна флора. На свой ред това увеличава риска от секреция на вирулентни ензими, например ексфолиатини и липази, способстващи деструкцията на епидермалната бариера и по-дълбокото, включително и хематогенно дисеминиране на вирулентните агенти, което способства настъпването на имунна дисрегулация с последващ неутрофилен хемотаксис и активация на авто-инфламаторните дисрегулаторни механизми. Ето защо включването в терапевтичния арсенал на нетоксични, немутагенни и високоефективни натурални субстанции, се очертава като главна терапевтична възможност в мониторирането и контрола на хронично-персистиращите и рецидивиращи инфламаторни дерматози.
Библиография
1. Schommer NN, Gallo R. Structure and function of the human skin microbiome. Trends Microbiol. 2013;21:660–668. doi: 10.1016/j.tim.2013.10.001
2. Edslev S, Agner T, Andersen P. Skin microbiome in atopic dermatitis. Acta DermVenereol. 2020;100:adv00164. doi: 10.2340/00015555-3514
3. Moreira A, Torres B, Peruzzo J, et al. Skin symptoms as diagnostic clue for autoinflammatory diseases. An Bras Dermatol. 2017;92:72–80. doi: 10.1590/abd1806-4841.20175208
4. Nickoloff B. Cracking the cytokine code in psoriasis. Nat Med. 2007;13:242–244. doi: 10.1038/nm0307-242
5. Chang CH, Chovatiya R. More yeast, more problems: reevaluating the role of Malassezia in seborrheic dermatitis. Arch Dermatol Res. 2024; 316 (4):100. doi:10.1007/s00403-024-02830-7
6. Zhang X, Zheng P, Sheng-Zhen Y, et al. Microbiome: role in inflammatory skin diseases. J Inflam Res. 2024; 17:1057-1082. doi: 10.2147/JIR.S441100
7. Lin Q, Panchamukhi A, Li P, et al. Malassezia and Staphylococcus dominate scalp microbiome for seborrheic dermatitis. Bioprocess Biosyst Eng. 2020; 44: 965–975. doi: 10.1007/s00449-020-02333-5
8. Park T, Kim HJ, Myeong NR, et al. Collapse of human scalp microbiome network in dandruff and seborrhoeic dermatitis. ExpDermatol. 2017; 26: 835–838. doi: 10.1111/exd.13293
9. Borda LJ, Perper M, Keri J. Treatment of seborrheic dermatitis: a comprehensive review. J Dermatol Treat. 2019; 30: 158–169. doi: 10.1080/09546634.2018.1473554
10. Adalsteinsson J, Kaushik S, Muzumdar S, Guttman‐Yassky E, Ungar J. An update on the microbiology, immunology and genetics of seborrheic dermatitis. ExpDermatol. 2020;29:481–489. doi: 10.1111/exd.14091
11. Clavaud C, Jourdain R, Bar-Hen A, et al. Dandruff is associated with disequilibrium in the proportion of the major bacterial and fungal populations colonizing the scalp. PLoS One. 2013;8. doi: 10.1371/journal.pone.0058203
12. Rc S, Ph CP, Vc de M, et al. Dysbiotic bacterial and fungal communities not restricted to clinically affected skin sites in dandruff. Front Cell Infect Microbiol. 2016:6. doi: 10.3389/fcimb.2016.00157
13. Carmona-Cruz S, Orozco‐Covarrubias L, Sáez-de-Ocariz M. The human skin microbiome in selected cutaneous diseases. Front Cell Infect Microbiol. 2022;12. doi: 10.3389/fcimb.2022.834135
14. Cruz M, Santos P, Barbosa A, et al. Antifungal activity of Brazilian medicinal plants involved in popular treatment of mycoses. J Ethnopharmacol. 2007; 111: 409-412. doi: 10.1016/j.jep.2006.12.005
15. Andrade J, Pereira de Silva A, Freitas M, et al. Control of bacterial and fungal biofilms by natural products of ZiziphusjoazeiroMart. (Rhamnaceae). Comp Immunol, Microbiol, Inf dis. 2019; 65: 226-233. doi: 10.1016/j.cimid.2019.06.006
16. de Souza A, Pinheiro A, Soares J, et al. Antibacterial activity and anxiolytic – like effect of Ziziphusjoazeiro Mart. Leaves in adult zebrafish (Danio rerio). Fish Shellfish Immun Rep. 2023;5: 100108. doi: 10.1016/j.fsirep.2023.100108
17. media.knowledge.com/image/upload/v1626161234
Ключови думи: инфламаторни дерматози, кожен микробиот, екстракт от Ziziphusjoazeiro
Адрес за кореспонденция:
Доц. д-р В. Брощилова, д.м.
Катедра по вътрешни болести и
клинична фармакология, педиатрия,
епидемиология, инфекциозни болести и
дерматология – София
бул. „Цар Освободител“ , 15
1504, София
